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Torna a Riviste »International Journal of Nanomedicine» Volume 16

Valutazioni cliniche, biochimiche e molecolari dello spray nasale con nanosospensione mucoadesiva di ivermectina nella riduzione dei sintomi delle vie respiratorie superiori di COVID-19 lieve

Autori Aref ZF, Bazeed SEES, Hassan MH, Hassan AS, Rashad A, Hassan RG, Abdelmaksoud AA

Pubblicato il 15 giugno 2021 Volume 2021: 16 pagine 4063—4072

DOI https://doi.org/10.2147/IJN.S313093

Revisione per singola peer review anonima

Editore che ha approvato la pubblicazione: Professor Israel (Rudi) Rubinstein

Zaki F Aref, 1 Shamardan Ezz Eldin S Bazeed, 2 Mohammed H Hassan, 3 Abeer S Hassan, 4 Alaa Rashad, 5 Rehab G Hassan, 6 Aida A Abdelmaksoud1 1ENT Dipartimento, Facoltà di Medicina, South Valley University, Qena, Egitto; 2 Dipartimento di Medicina Tropicale e Gastroenterologia, Facoltà di Medicina, South Valley University, Qena, Egitto; 3Dipartimento di Biochimica Medica, Facoltà di Medicina, South Valley University, Qena, Egitto; 4Dipartimento di Farmaceutica, Facoltà di Farmacia, South Valley University, Qena, Egitto; 5Dipartimento di Malattie Toraciche e Tubercolosi, Facoltà di Medicina, South Vally University, Qena, Egitto; 6Dipartimento di Sanità Pubblica e Medicina di Comunità, Facoltà di Medicina, Università della South Valley, Qena, Egitto Corrispondenza: Mohammed H Hassan Dipartimento di Biochimica Medica, Facoltà di Medicina, Università della Valle del Sud, Qena, 83523, Egitto Tel 201098473605 Email [email protected] Contesto : L'ivermectina è un agente antiparassitario ad ampio spettro approvato dalla FDA che ha dimostrato di inibire la replicazione di SARS-CoV-2 in vitro. Obiettivo: Abbiamo mirato a valutare l'efficacia terapeutica dello spray intranasale con nanosospensione mucoadesiva di ivermectina nel trattamento di pazienti con lieve COVID-19. Metodi: questo studio clinico ha incluso 114 pazienti con diagnosi di COVID-19 lieve. I pazienti sono stati divisi casualmente in due gruppi di età e sesso abbinati; il gruppo A comprendente 57 pazienti ha ricevuto lo spray nasale con nanosospensione di ivermectina due volte al giorno più il protocollo di trattamento egiziano per COVID-19 lieve e il gruppo B comprendente 57 pazienti ha ricevuto il protocollo egiziano solo per COVID-19 lieve. La valutazione dei pazienti è stata eseguita in base al miglioramento delle manifestazioni di presentazione, alla negatività di due tamponi faringei consecutivi per l'acido nucleico COVID-19 tramite rRT-PCR e alle valutazioni dei parametri ematologici e biochimici sotto forma di emocromo completo, proteina C-reattiva, ferritina sierica e d-dimero che sono stati eseguiti alla presentazione e 7 giorni dopo. Risultati: Dei pazienti inclusi confermati con COVID-19 lieve, 82 erano maschi (71,9%) e 32 femmine (28,1%) con età media 45,1 ± 18,9. Nel gruppo A, 54 pazienti (94,7%) hanno ottenuto 2 tamponi nasofaringei PCR negativi consecutivi rispetto ai 43 pazienti (75,4%) del gruppo B con P = 0,004. La durata di febbre, tosse, dispnea e anosmia era significativamente più breve nel gruppo A rispetto al gruppo B, senza differenze significative per quanto riguarda la durata dei sintomi gastrointestinali. La durata della negatività del tampone nasofaringeo è stata significativamente più breve nel gruppo A rispetto al gruppo B (8,3 ± 2,8 giorni contro 12,9 ± 4,3 giorni; P = 0,0001). Conclusione: l'uso locale dello spray nasale a nanosospensione mucoadesivo ivermectina è sicuro ed efficace nel trattamento di pazienti con COVID-19 lieve con rapida eliminazione virale e riduzione della durata dell'anosmia. Identificatore Clinicaltrials.gov: NCT04716569; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04716569. Parole chiave: nanosospensione di ivermectina, spray nasale, COVID-19, biochimica e molecolare

I coronavirus (CoV) comprendono un gran numero di virus che causano malattie che vanno dal lieve raffreddore comune alla sindrome respiratoria grave (MERS-CoV) e alla sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV). I coronavirus sono virus zoonotici; SARS-CoV è stato trasmesso dallo zibetto all'uomo e MERS-CoV dai dromedari all'uomo.1 La pandemia mondiale della malattia di Coronavirus 2019 (COVID-19), è causata dalla sindrome respiratoria acuta grave Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) , scoperto per la prima volta a Wuhan, in Cina nel 2019.2–4

Le manifestazioni comuni dell'infezione da COVID-19 includono sintomi respiratori, tosse, febbre, difficoltà respiratorie e anosmia. I casi gravi provocano polmonite, sindrome respiratoria acuta grave, insufficienza renale e persino la morte. Le raccomandazioni dell'OMS per prevenire la diffusione dell'infezione includono il lavaggio frequente delle mani, la copertura di naso e bocca quando si starnutisce e si tossisce ed evitare il contatto ravvicinato con chiunque mostri sintomi di sintomi respiratori come tosse e starnuti. 1

Al momento non sono disponibili terapie farmacologiche o vaccini specifici per il trattamento del COVID-19. Sono stati studiati farmaci antimalarici come idrossiclorochina e azitromicina, nonché farmaci antifilariali come ivermectina e farmaci antivirali come favipiravir, remdesivir e umifenovir. Molti gruppi di studio in tutto il mondo stanno esaminando la loro potenziale efficacia contro COVID-19.5 Inoltre, si ritiene che SARS-CoV e altre infezioni virali siano inibite da una varietà di piante medicinali e prodotti naturali come l'ilimachinone (metabolita della spugna marina), che hanno ha dimostrato di agire sul recettore ACE-2 e su altri bersagli proteici virali. 6.7 Rispetto ad altre terapie cellulari, che possono presentare problemi come le cellule che si attaccano agli epiteli del tratto respiratorio durante la somministrazione, le cellule staminali mesenchimali (MSC) e i loro esosomi (MSC-Exo) hanno mostrato risultati promettenti negli studi clinici come terapia strumento per pazienti COVID-19 gravemente colpiti.8

L'ivermectina è un agente antiparassitario ad ampio spettro approvato dalla FDA che negli ultimi anni ha dimostrato di avere attività antivirale contro un'ampia gamma di virus. 9,10 Il meccanismo d'azione di questo farmaco contro il COVID-19 non è chiaro, sebbene i ricercatori suggeriscano che funzioni allo stesso modo di altri virus. 9 È stato dimostrato che inibisce l'importazione nucleare della proteina integrasi (IN) e la replicazione dell'HIV-1, 11 poiché inibisce l'interazione tra l'eterodimero α / β1 dell'importina (IMP) responsabile dell'importazione nucleare di IN e il virus dell'immunodeficienza umana-1 (HIV-1) proteina dell'integrasi.11 È stato dimostrato che l'ivermectina limita l'infezione causata da alcuni virus dell'acido ribonucleico (RNA) come i virus del Nilo occidentale, l'influenza e il virus della dengue. 12 È stato riferito che l'ivermectina inibisce la replicazione di SARS-CoV-2 in vitro e provoca una riduzione di circa 5000 volte dell'RNA virale SARS-CoV-2 a 48 ore. 13 Inoltre, il legame della proteina spike della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV -2) alla membrana cellulare umana può essere ostacolato dal docking dell'ivermectina. 14 La nanosospensione è una particella di farmaco dispersa molto fine in un veicolo acquoso per uso topico e orale o per somministrazione polmonare e parenterale. 15 Le nanosospensioni hanno un'elevata stabilità chimica, un'elevata capacità di carico del farmaco e una bassa tossicità. La somministrazione intranasale richiede la localizzazione del farmaco nella cavità nasale per un tempo prolungato per l'assorbimento. 16 Quindi, le nanoparticelle devono essere incorporate in formulazioni mucoadesive che mantengano le proprietà di nanodimensionamento contemporaneamente alla localizzazione all'interno della cavità nasale. 17

Poiché i disturbi olfattivi (anosmia/iposmia) presentano frequentemente manifestazioni di COVID-19,18 e molti pazienti potrebbero ancora avere questi disturbi per tempi variabili (da giorni a mesi) dopo la completa guarigione da SARS-CoV-2, che possono influenzare significativamente il loro stato psicologico stato, abbiamo studiato l'uso locale di ivermectina come spray intranasale mucoadesivo nanosospensione (dove si trova una grande carica virale nelle prime fasi dell'infezione) per esplorare il suo possibile effetto nella cura di pazienti COVID-19 lievi, con particolare attenzione alla valutazione di la possibile efficacia nel curare le manifestazioni olfattive sulla base dei dati clinici, biochimici e molecolari dei pazienti inclusi, poiché i precedenti studi clinici sull'uso "nasale" locale di ivermectina nell'uomo sono limitati.

Si tratta di uno studio clinico prospettico che ha incluso 114 pazienti con diagnosi di COVID-19 lieve che si sono presentati all'ambulatorio, Qena University Hospital, Alto Egitto, durante il periodo da febbraio a marzo 2021. Approvazione etica da parte del Comitato etico, Facoltà di Medicina La South Valley University è stata presa prima di iniziare lo studio (codice: SVU 2021/1/120). I consensi informati scritti sono stati ottenuti dai pazienti inclusi in merito all'approvazione all'uso del farmaco e all'esecuzione delle indagini richieste e lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. I pazienti con COVID-19 lieve sono stati divisi casualmente in due gruppi; il gruppo A includeva 57 pazienti con COVID-19 lieve che avevano ricevuto lo spray nasale con nanosospensione di ivermectina due volte al giorno più il protocollo di trattamento egiziano per COVID-19 e il gruppo B includeva 57 pazienti con COVID-19 lieve che avevano ricevuto il protocollo egiziano solo per COVID-19.

La diagnosi di COVID-19 si è basata su anamnesi di esposizione, presenza di manifestazioni respiratorie e/o febbre, segni radiologici suggestivi di COVID-19: opacità del vetro smerigliato "GGO", alterazioni della conta leucocitaria totale e linfocitaria (normale o ridotta ) .19 Tutti i casi sono stati confermati dal test PCR in tempo reale positivo per SARS-CoV-2 utilizzando tamponi del tratto respiratorio superiore.

Per quanto riguarda la gravità della malattia, il COVID-19 grave o critico è stato diagnosticato dalla presenza di uno o più dei seguenti; (1) frequenza respiratoria 30 cicli al minuto o più, (2) saturazione di ossigeno nell'aria della stanza di riposo del 93% o meno, (3) PaO2 / FiO2 è 300 mmHg o meno, (4) insufficienza respiratoria che richiede ventilazione meccanica, shock, organo sindrome da disfunzione e ricovero in terapia intensiva. I pazienti COVID-19 che non soddisfacevano queste specifiche ma avevano un test dell'acido nucleico COVID-19 positivo sono stati considerati avere un livello di malattia lieve. 20,21 Un caso lieve di COVID-19 è definito come caso sintomatico con linfopenia o leucopenia senza segni radiologici per polmonite, secondo il Protocollo di gestione egiziano per COVID-19.22

Tutti i pazienti con COVID-19 grave o i pazienti indicati per ricevere ivermectina sistemica secondo il protocollo di gestione egiziano per i pazienti COVID-19, 22 sono stati esclusi da questo studio. Sono stati esclusi anche i disturbi cronici ORL come sinusite cronica, allergia nasale, pazienti che utilizzano una preparazione spray nasale, uso sistemico o locale di steroidi per qualsiasi causa o allergie all'ivermectina.

Il protocollo egiziano per il trattamento del COVID-19 lieve include: Paracetamolo 500 mg per via endovenosa ogni 6 ore. Idrossiclorochina 500 mg / 12 h con attento monitoraggio delle funzioni epatiche e renali. Azitromicina 1 g il primo giorno, poi 500 mg al giorno per 3 giorni o claritromicina 500 mg ogni 12 h per 7-14 giorni. Oseltamivir 150 mg / 12 h per 5 giorni. Acido ascorbico 500 mg / 12 h. Cianocobalamina IV una volta al giorno.

I dati demografici sono stati registrati per tutti i pazienti inclusi età, sesso, BMI, comorbidità e fumo, manifestazioni cliniche tra cui febbre, tosse, dispnea, anosmia e sintomi del tratto gastrointestinale (GIT) come diarrea, vomito e/o dolore addominale. In tutti i pazienti sono state eseguite indagini di laboratorio complete ed è stata eseguita una TC del torace.

Il follow-up di tutti i pazienti inclusi fino al completo recupero da COVID-19 e la durata del recupero di tutti i sintomi per tutti i pazienti inclusi sono stati registrati in giorni. Il follow-up dei test di laboratorio di routine è stato condotto 7 giorni dopo l'inizio dello spray nasale con nanosospensione di ivermectina. I pazienti del gruppo A sono stati seguiti anche per eventuali effetti collaterali dello spray nasale a nanosospensione di ivermectina.

6 ml di sangue venoso sono stati prelevati da ogni paziente incluso prima della terapia ed è stato diviso in 3 parti (2 ml sono stati evacuati in provette EDTA per CBC; 2 ml sono stati evacuati in provette separatori di gel di siero e lasciati coagulare a 37 ° C per 30 min e poi centrifugati a 3500 rpm per 10 min e i sieri separati sono stati utilizzati per i test di proteina C-reattiva (CRP) e ferritina, mentre i restanti 2 ml sono stati aggiustati per essere evacuati in provette di citrato e dopo centrifugazione il plasma citrato separato è stato utilizzato per D-dimer) come segue: CBC con differenziale: utilizzando cell Dyne-Ruby (Abbott Diagnostics, Santa Clara, CA, USA), contatore di cellule automatizzato. Determinazione del D-dimero: tramite analizzatore di coagulazione del sangue automatizzato CS-1600, Giappone. Il kit del test è stato fornito da Spectrum, società egiziana di biotecnologia, Cairo, Egitto, n. di catalogo 585002. Il test si basa sull'immunoturbidimetria rinforzata Gli anticorpi monoclonali anti D-dimero nel reagente reagiscono con l'antigene D-dimero nel campione, formando complessi antigene/anticorpo che aumentano la torbidità della soluzione di lavoro. CRP (proteina C-reattiva): i test sono stati eseguiti utilizzando il test semiquantitativo di agglutinazione al lattice (kit AVITEX CRP; n. di catalogo OD023; fornito da Omega Diagnostics, Regno Unito). I test della ferritina sierica sono stati eseguiti utilizzando kit di test ELISA disponibili in commercio (forniti da BIOCHECK Inc., Foster City, CA, USA, numero di catalogo: BC-1025), da un fotometro per micropiastre ELISA multiskan EX, Thermo Scientific (STAT FAX-2100, USA ) secondo il protocollo del produttore. (B) Il test PCR è stato eseguito su aliquote di Universal Transport Medium (UTM) utilizzato per la raccolta di tamponi nasofaringei (Huachenyang Technology, Cina). Le aliquote sono state estratte sulla piattaforma QIA symphony (QIAGEN, USA) e testate con PCR a trascrizione inversa in tempo reale (RT-qPCR) utilizzando il kit QIAamp ® DSP Virus Spin (QIAGEN Hilden, Germania) su un Rotor-Gene Q (QIAGEN Hilden, Germania) .18 La PCR è stata ripetuta al giorno 5 e successivamente ogni 48 ore fino a quando non sono state ottenute 2 PCR consecutive negative.

Poloxamer 407 e Poloxamer 188 sono stati ottenuti da Sigma Chemicals Co. (St. Louis, MO, USA). L'alginato di sodio è stato fornito da General Chemical and Pharmaceutical Co. Ltd, Sudbury, Regno Unito. L'idrossipropilmetilcellulosa 15.000 (HPMC) è stata ottenuta da El-Gomhouria Co., Cairo, Egitto. Carbopol 974P (CP) è stato ottenuto da Lubrizol Co., Cleveland, OH, USA.

La nanosospensione di ivermectina è stata sviluppata utilizzando un metodo di nanoprecipitazione seguito da ultrasuoni come riportato in letteratura. 23 Una quantità specificata di ivermectina è stata sciolta in una piccola quantità di acetone per formare la fase solvente (120 mg/L). Poloxamer 407 e Poloxamer 188 come stabilizzanti sono stati sciolti in acqua distillata a concentrazioni di 2 e 1% p/v, rispettivamente per formare una fase antisolvente. La soluzione del farmaco è stata quindi aggiunta goccia a goccia alla soluzione acquosa stabilizzante utilizzando una siringa adatta sotto agitazione continua su agitatore magnetico a 25°C (3000 rpm per 30 min). La sospensione omogenea risultante è stata immediatamente sottoposta a ultrasuoni utilizzando un sonicatore a sonda (Cole-Parmer, Vernon Hills, IL, USA) per 10 minuti a 5 spause e una pressione di ampiezza del 50% per un ulteriore controllo dell'aggregazione delle particelle. Dopo la sonicazione, la nanosospensione è stata posta su un agitatore magnetico per 2 ore per garantire la completa evaporazione del solvente.

Per la preparazione della formulazione nasale mucoadesiva della nanosospensione di ivermectina, la miscela polimerica mucoadesiva (HPMC K15M (0,3% p/v), Carbopol 974P (0,1% p/v) e alginato di sodio (0,2% p/v)) è stata aggiunta al nanosospensione preparata con agitazione continua fino ad ottenere una dispersione viscosa omogenea. A questa formulazione sono stati aggiunti e miscelati bene altri ingredienti come sodio benzoato (0,01% p/v) e glicerolo (1,0% p/v) come conservanti. Infine, la formulazione preparata è stata riempita in contenitori spray nasali. La concentrazione di ivermectina per puff era di 70 µg/ml.

I punti di giudizio riguardanti l'efficacia dello spray nasale a nanosospensione Ivermectin nel migliorare i pazienti con COVID-19 lieve sono stati i seguenti (Figura 1): Miglioramenti clinici delle manifestazioni di presentazione con registrazione della durata del recupero per ogni manifestazione. Due tamponi faringei consecutivi sono risultati negativi per l'acido nucleico COVID-19 tramite rRT-PCR e il tempo tra di loro, fino a 72 h. Miglioramento dei parametri di laboratorio anormali di routine (CBC con differenziale, CRP, ESR, ferritina, d-dimero) 7 giorni dopo l'inizio del trattamento. Figura 1 Diagramma di flusso del disegno dello studio.

Figura 1 Diagramma di flusso del disegno dello studio.

L'immissione e l'analisi dei dati sono state eseguite utilizzando SPSS versione 26 (Pacchetto statistico per le scienze sociali). I dati sono stati presentati come numero, percentuale, media e deviazione standard per i dati parametrici, mediana e intervallo interquartile per i dati non parametrici. Il test chi quadrato e il test esatto di Fisher sono stati utilizzati per confrontare le variabili qualitative. Il test di Mann – Whitney è stato utilizzato per confrontare due variabili quantitative e il test di Kruskal – Wallis è stato utilizzato per confrontare più di due variabili quantitative per dati non parametrici. Il t-test indipendente è stato utilizzato per confrontare due variabili quantitative per i dati parametrici. Il valore di p è stato considerato statisticamente significativo quando <0,05.

Questo studio prospettico ha incluso 114 pazienti con COVID-19 lieve; 82 maschi (71,9%) e 32 femmine (28,1%) con età media 45,1 ± 18,9. Tutti i pazienti non hanno mostrato segni indicativi di COVID-19 moderato o grave alla TC del torace. Le comorbilità erano presenti in 47 pazienti di tutti i pazienti (41,2%) sotto forma di malattia polmonare ostruttiva cronica [1 caso (0,9%)], ictus cerebrovascolare [4 casi (3,5%)], diabete mellito [14 casi (12,3 %)], ipertensione [20 casi (17,5%)], asma bronchiale e fibrosi polmonare interstiziale [3 casi per ciascuno, (2,7%)]. Entrambi i gruppi erano abbinati per età e sesso. Il gruppo A (gruppo trattato con spray nasale con nanosospensione di ivermectina) comprendeva 40 maschi (70,2%) e 17 femmine (29,8%) e il gruppo B comprendeva 42 maschi (73,7%) e 15 femmine (26,3%) senza differenze significative (P = 0,7) . L'età media (anni) del gruppo A è 44,8 ± 19,2 contro 45,5 ± 18,8 nel gruppo B, senza differenze significative (P = 0,8). Il rapporto neutrofili/linfociti prima del trattamento era di 3,1 ± 1,3 nel gruppo A rispetto a 3,1 ± 1,2 nel gruppo B con P = 0,9. Anche i valori mediani di CRP, D-dimero e ferritina sierica non erano significativamente differenti tra i due gruppi di studio (P = 0,9, 0,5 e 0,7 rispettivamente). Non ci sono state differenze significative per quanto riguarda la storia dei casi di contatto che è stata trovata in 30 pazienti del gruppo A (52,6%) rispetto a 28 pazienti del gruppo B (49,1%) con P = 0 0,7. Per quanto riguarda la frequenza dei diversi gruppi sanguigni, non sono emerse differenze statisticamente significative tra i due gruppi, P = 0,9 (Tabella 1). Non c'era alcuna differenza significativa tra i due gruppi per quanto riguarda la frequenza di tosse, dispnea, anosmia e sintomi GIT, come mostrato nella Tabella 1. Tabella 1 Confronto tra i dati demografici di entrambi i gruppi di studio

Tabella 1 Confronto tra i dati demografici di entrambi i gruppi di studio

Nel gruppo trattato con ivermectina (gruppo A) 54 pazienti (94,7%) hanno ottenuto 2 tamponi nasofaringei PCR negativi consecutivi rispetto a 43 pazienti (75,4%) nel gruppo di controllo, P = 0,004, come mostrato nella Tabella 2. Pazienti che hanno progredito a malattia più grave sono stati solo 3 (5,3%) casi nel gruppo trattato con ivermectina e 14 (24,6%) casi nel gruppo B. Non sono stati registrati effetti collaterali nel gruppo trattato con spray nasale con nanosospensione di ivermectina. Tabella 2 Risultati della conversione negativa della PCR per COVID-19 nell'ivermectina e nel gruppo di controllo

Tabella 2 Risultati della conversione negativa della PCR per COVID-19 nell'ivermectina e nel gruppo di controllo

La durata (giorni) delle manifestazioni di febbre, tosse, dispnea, anosmia e GIT è stata valutata nei pazienti migliorati in entrambi i gruppi. Il gruppo trattato con ivermectina (gruppo A) ha mostrato una durata media significativamente più breve di febbre, tosse, dispnea e anosmia rispetto al gruppo B: 5 ± 1,7 giorni contro 13,6 ± 2,7 giorni; 5 ± 1,9 giorni contro 14 ± 2,6; 4,4 ± 2,7 giorni contro 10,1 ± 3,4; 0,5 ± 0,9 contro 1,6 ± 3,2, rispettivamente con P = 0,0001 per tutti (Tabella 3). Per quanto riguarda la durata dei sintomi gastrointestinali non c'era alcuna differenza significativa tra i due gruppi, P = 0,884, come mostrato nella Tabella 3. In questo studio nessun paziente in entrambi i gruppi ha mostrato anosmia persistente o manifestazione gastrointestinale, anche quelli che non sono riusciti a ottenere una PCR negativa. Tabella 3 Confronto tra i due gruppi per quanto riguarda la durata di febbre, tosse, dispnea, anosmia, sintomi GIT e durata alla conversione negativa della PCR

Tabella 3 Confronto tra i due gruppi per quanto riguarda la durata di febbre, tosse, dispnea, anosmia, sintomi GIT e durata alla conversione negativa della PCR

La durata media della negatività del tampone nasofaringeo è stata significativamente più breve nel gruppo A rispetto al gruppo B (8,3 ± 2,8 giorni contro 12,9 ± 4,3 giorni; P = 0,004) (Tabella 3).

Tutti i parametri di laboratorio [rapporto neutrofili/linfociti, PCR (mg/dl), D-dimero (ng/ml) e ferritina (ng/ml)] di entrambi i gruppi hanno mostrato una riduzione verso i riferimenti di normalità 7 giorni dopo la diagnosi con una riduzione più significativa gruppo A rispetto al gruppo B. I valori mediani e gli intervalli interquartili nel gruppo A rispetto al gruppo B erano [1,5 (0,5–3,5) contro 1,9 (0,6–4,2); 6 (3-96) contro 15 (2-120); 250 (100-900) contro 310 (10-900); 199 (76–2020) contro 253 (75–2100) rispettivamente] (Tabella 4). Tabella 4 Confronto tra i due gruppi per quanto riguarda le modifiche dei parametri di laboratorio 7 giorni dopo la diagnosi

Tabella 4 Confronto tra i due gruppi per quanto riguarda le modifiche dei parametri di laboratorio 7 giorni dopo la diagnosi

Finora non esiste una terapia farmacologica definita per il COVID-19. Diversi farmaci sono in fase di sperimentazione clinica per il trattamento di questa grave malattia, l'ivermectina è uno di questi farmaci. 10,24 L'ivermectina è stata precedentemente utilizzata nel trattamento della filariosi linfatica e dell'Onchocerca volvulus. 2 È stato dimostrato che ha attività antivirale contro un numero di virus 3,25–27 da indagini in vitro e si trova anche che limita le infezioni virali come l'influenza, i virus del Nilo occidentale e la febbre dengue. Uno studio in vitro ha riportato che l'ivermectina inibisce SARS-CoV-2, con una singola aggiunta alle cellule Vero/hSLAM 2 ore dopo l'infezione e riduce l'RNA virale ~ 5000- a 48 ore.2,3,10,11,26,27 Recenti studi che hanno esaminato l'efficacia dell'ivermectina hanno mostrato attività antivirale per molte infezioni virali. 28

Cali et al. hanno scoperto che una singola dose di ivermectina da 5 μM può inibire la SARS-CoV-2 in vitro con una riduzione del 99,98% dell'RNA virale in 48 ore. 10 La dose di ivermectina approvata dalla FDA per altre malattie è di 150-200 mcg/kg. Ma Cali et al. utilizzato una singola dose grande 30 volte maggiore di quella approvata dalla FDA.6 Questo studio ha mostrato che l'età media dei pazienti con COVID-19 lieve è 45,1 ± 18,9 anni, il che è in accordo con Ghweil et al., che ha riferito che il COVID-19 grave è 19 era più frequente nei gruppi di età più avanzata, mentre l'infezione da lieve a moderata era più frequente nei gruppi di età più giovane; 29 questo è riportato anche da altri inquirenti. 30–34

In questo studio le comorbidità più comuni erano il diabete mellito e l'ipertensione, che è simile ai risultati riportati da Ghweil et al. 29 Studio condotto da Marhl et al. ha riferito che un rischio più elevato di COVID-19 tra i pazienti diabetici può essere dovuto alla disregolazione associata dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), alla disfunzione epatica e all'infiammazione cronica; 35 Singh et al. riportato gli stessi risultati. 36 In uno studio randomizzato condotto da Shouman et al., l'ivermectina è stata utilizzata come agente chemioprofilattico per i contatti di pazienti COVID-19 e hanno scoperto che l'ivermectina è un agente chemioprofilattico sicuro ed efficace nella prevenzione di COVID-19.37

A Dhaka, in Bangladesh, è stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco in cui ivermectina orale da sola (12 mg una volta al giorno per 5 giorni) o in combinazione con doxiciclina (12 mg di ivermectina singola dose e 200 mg di doxiciclina giorno-1 seguita da 100 mg 12 -ora per i successivi 4 giorni) è stato confrontato con placebo tra i pazienti con infezione da COVID-19. La PCR negativa era precedente nel gruppo di trattamento con ivermectina di 5 giorni rispetto al placebo. 38 Un recente studio condotto in Florida, USA, ha riportato che i pazienti COVID-19 trattati con ivermectina con altri trattamenti (ad esempio, azitromicina e idrossiclorochina) hanno mostrato un tasso di mortalità inferiore rispetto ai pazienti COVID-19 che non hanno ricevuto ivermectina. 39

Vari studi hanno riportato la somministrazione nasale di nanosospensioni. Saindane et al. incorporato una nanosospensione contenente carvedilolo nel gel in situ, 40 e Alshweiat et al. preparato una nanosospensione nasale a base di loratadina per migliorare la biodisponibilità. 12 SARS-CoV-2 invade l'orofaringe e il rinofaringe, da cui si trasmette ancor prima che compaiano i segni. I primi sintomi (odinofagia, anosmia, tosse secca, febbre) e la colonizzazione del parenchima polmonare si manifestano quando il virus si replica in questa regione. L'uso di uno spray nasale all'ivermectina per depositare il farmaco nel tratto respiratorio superiore può essere un metodo utile per esporre il virus SARS-CoV-2 (o le cellule che contengono le particelle virali) ad alte concentrazioni di ivermectina. Di conseguenza, all'inizio dell'infezione, la carica virale viene ridotta, prevenendo un'ampia replicazione virale, trasmissione e aggravamento della malattia. 41

Nessuno studio precedente ha utilizzato l'ivermectina in uno spray nasale a nanosospensione. In questo studio abbiamo cercato di ridurre la carica virale nel naso e nel rinofaringe nei primi pazienti COVID 19 mediante l'azione diretta di uno spray nasale a nanosospensione di ivermectina. La somministrazione della nanosospensione mediante spray nasale fornisce una distribuzione uniforme del farmaco attraverso la mucosa nasale. Polimeri mucoadesivi come idrossipropilmetilcellulosa 15.000 (HPMC K15M), carbopol 974P e alginato di sodio sono stati utilizzati in una miscela per aumentare il tempo di permanenza della formulazione nel sito di azione.

In questo studio, i pazienti COVID-19 trattati con uno spray nasale a nanosospensione mucoadesivo ivermectina hanno mostrato una durata più breve di febbre, dispnea, tosse e anosmia, ma non la durata dei sintomi GIT. Inoltre, i risultati dell'attuale studio hanno rivelato che i pazienti con COVID-19 trattati con ivermectina hanno mostrato una riduzione più significativa dei parametri ematologici e biochimici misurati verso valori normali con una rapida clearance virale, come evidenziato dalla conversione del tampone rinofaringeo in negativo. Ulteriori studi dovrebbero essere condotti per valutare lo spray nasale a nanosospensione di ivermectina nella profilassi dei contatti stretti con i pazienti COVID-19.

L'uso locale dello spray nasale a nanosospensione mucoadesivo ivermectina è sicuro ed efficace nel trattamento di pazienti COVID-19 lievi, con rapida eliminazione virale e recupero delle manifestazioni respiratorie (anosmia, tosse e dispnea). Il risultato dell'efficacia dell'ivermectina nel ridurre i sintomi dei pazienti può promuovere gli attuali protocolli di trattamento del COVID-19. Ulteriori studi dovrebbero essere condotti per valutare il possibile ruolo dello spray nasale a nanosospensione mucoadesivo di ivermectina come profilassi contro l'infezione da COVID-19.

Il principale limite dell'attuale studio era la mancanza di un design multidose di ivermectina per valutare la potenziale relazione dose-effetto, che potrebbe essere progettata in studi futuri.

I dataset utilizzati e/o analizzati durante lo studio in corso sono disponibili presso l'autore corrispondente su ragionevole richiesta.

Questa ricerca è stata parzialmente finanziata dalla South Valley University, Facoltà di Medicina, Qena 83523, Egitto.

Nessun potenziale conflitto di interessi tra autori da dichiarare.

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